En la segunda década del siglo XVI, España y Francia, las dos grandes potencias del momento, se hallaban enfrentadas por la hegemonía europea. Tras la aplastante derrota en Pavía el 24 de febrero de 1525 de los ejércitos del rey francés Francisco I, y su posterior encierro en España, tanto Italia como Inglaterra veían con temor la supremacía de Carlos V, vencedor en la batalla, y la expansión imparable de su imperio. Una vez liberado de su prisión tras firmar el Tratado de Madrid –cuyos compromisos nunca se avendría a cumplir–, era cuestión de tiempo que el monarca galo sellara un pacto con otras potencias para acorralar a su principal enemigo en el complejo escenario de su tiempo. La Europa de principios del siglo XVI era un polvorín a punto de estallar. A los problemas políticos, económicos y militares que asolaban el Viejo Continente se sumaba la profunda confrontación religiosa surgida con la Reforma de Lutero, que proclamaba desde Alemania la corrupción de Roma y la desobediencia al poder papal utilizando como poderosa arma de propaganda la imprenta y el nacimiento de la primera prensa de masas. Con esta compleja amalgama de poderes abatiéndose implacables, como una sombra, sobre la Santa Sede, el pontífice, Clemente VII –de verdadero nombre Julio de Médicis–, dejó claras sus pretensiones de seguir manteniendo el poder espiritual y temporal de la Cristiandad en un Breve publicado el 23 de junio de 1526, donde, en un claro desafío al poder de Carlos, recordaba los derechos indiscutibles e inviolables del Papado. La respuesta llegaría el 17 de septiembre, bajo el título de “memorial de Granada”, donde el emperador, a través de su secretario Alfonso de Valdés, insistía en que el lenguaje del pontífice “no era cristiano” y que debía ser corregido por el emperador y reformado en un concilio que, de celebrarse, supondría la destitución del Papa, con el consecuente vendaval en todo el orbe católico. El terreno estaba abonado para que se produjera el tristemente célebre saqueo o “Saco” de Roma, y aún echaba más leña al fuego el hecho de que muchos oficiales al servicio del emperador eran luteranos y creían ver en el Papa al anticristo y equiparaban la Ciudad Eterna con la antigua Babilonia, cuna de depravación. Tras la liberación de Francisco I, no tardarían en llegar a la corte francesa delegados pontificios y venecianos que pretendían negociar una alianza que sirviese como contrapeso a la excesiva fuerza que Carlos de España había adquirido en Italia. El resultado fue la formación de la llamada liga de Cognac o clementina el 22 de mayo de 1526, que pretendía la expulsión de los ejércitos imperiales del norte de Italia y la devolución del ducado de Milán a Francisco Sforza. Francia, por su parte, obtenía la soberanía sobre Génova y Asti y le exigía a Carlos V el cumplimiento de estas decisiones y la liberación de los hijos de Francisco I, retenidos en Madrid, mediante su correspondiente rescate monetario. De no aceptar el acuerdo, se le declararía la guerra y se le despojaría del reino de Nápoles.
El pontífice había hecho oídos sordos a los llamamientos pacíficos del emperador que desde España le trasladaba el nuncio Baldasar de Castiglione (el célebre autor de El Cortesano). El acuerdo entre el Papa y los franceses resultó escandaloso para Carlos V y sus ministros, que no estaban dispuestos a tolerar aquel desafío del príncipe de la Iglesia, quien precisamente debía clamar por la paz entre las potencias cristianas. Carlos V ordenó a Hugo de Moncada, enviado especial a Roma, presentarse ante Clemente VII para que se aviniese a tomar el camino de la paz y el sentido común; en caso contrario, tenía órdenes expresas de apoyar al cardenal Colonna, enemigo acérrimo del pontífice, que llegó a proponer al emperador una alianza para expulsarlo de la silla de Pedro. Pero un rey de la piedad de Carlos de Austria no estaba dispuesto a tomar una decisión tan drástica. Pesaroso, se quejaba a sus íntimos de que aquella situación beneficiaba a los enemigos de la cristiandad, los turcos.